Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l’Université révèle que la réduction d’un processus cellulaire appelé UFMylation permet à des vers de mieux résister à l’accumulation de protéines toxiques associées aux maladies d’Alzheimer et de Huntington (une maladie neurodégénérative héréditaire qui entraîne une détérioration progressive des capacités motrices, cognitives et comportementales). Cette modification renforce les mécanismes naturels de contrôle de la qualité des protéines, réduit les effets néfastes de leur agrégation et prolonge légèrement la durée de vie des organismes étudiés. Publiés dans la prestigieuse revue scientifique Nature Communications, ces résultats mettent en lumière un mécanisme biologique encore peu exploré, susceptible d’améliorer notre compréhension du vieillissement et des maladies neurodégénératives.
Comprendre pourquoi le vieillissement favorise les maladies neurodégénératives
Pourquoi le risque de développer des maladies telles qu’Alzheimer ou Huntington augmente-t-il avec l’âge ? Une nouvelle étude de l’Université apporte des éléments de réponse en mettant en évidence le rôle d’un processus cellulaire encore mal connu.
Menée par le professeur Ehud Cohen, du Département de biochimie et de biologie moléculaire de l’Institut de recherche médicale Israël-Canada (IMRIC), au sein de la Faculté de médecine de l’Université, en collaboration avec des chercheurs de l’Institut national des sciences biologiques (NIBS) de Pékin, en Chine, cette étude examine la manière dont le vieillissement affecte la capacité de l’organisme à préserver l’intégrité des protéines et à empêcher leur accumulation sous forme d’agrégats toxiques.
Les protéines jouent un rôle essentiel dans presque tous les processus biologiques. Pour fonctionner correctement, elles doivent adopter une structure tridimensionnelle précise. Au cours de leur maturation, elles peuvent également subir des modifications dites « post-traductionnelles », notamment par l’ajout de petites molécules ou de peptides.
Avec l’âge, les mécanismes cellulaires chargés de surveiller, de réparer et d’éliminer les protéines endommagées deviennent progressivement moins efficaces. Des protéines anormales peuvent alors s’accumuler et former des agrégats toxiques, un phénomène caractéristique de plusieurs maladies neurodégénératives, notamment les maladies d’Alzheimer et de Huntington.
L’UFMylation, un mécanisme cellulaire au cœur de la recherche
Le professeur Cohen et son équipe se sont intéressés à un processus appelé UFMylation, par lequel les cellules fixent une petite protéine, appelée UFM1, à certaines autres protéines, modifiant ainsi leur comportement et leur fonctionnement.
Bien que l’importance de ce mécanisme dans le fonctionnement normal des cellules soit connue, son rôle à l’échelle de l’organisme dans le vieillissement et l’accumulation de protéines toxiques demeure encore largement inexploré.
Pour mener leurs expériences, les chercheurs ont utilisé Caenorhabditis elegans (C. elegans), un minuscule ver fréquemment employé dans les recherches sur le vieillissement.
Certains de ces vers avaient été génétiquement modifiés pour produire de la bêta-amyloïde, une protéine associée au développement de la maladie d’Alzheimer. D’autres produisaient des protéines anormales similaires à celles impliquées dans la maladie de Huntington.
Des résultats encourageants : moins de toxicité et une durée de vie prolongée
Les chercheurs ont constaté qu’une diminution de l’UFMylation permettait aux vers de mieux résister aux effets des protéines toxiques.
Dans le modèle expérimental de la maladie d’Alzheimer, le taux de paralysie était inférieur d’environ 35 % au douzième jour de l’âge adulte, par rapport aux vers témoins de la même lignée. La paralysie constituait ici un indicateur des effets toxiques de la bêta-amyloïde.
La réduction de l’UFMylation a également amélioré les capacités de mouvement des vers produisant des protéines associées à la maladie de Huntington, y compris lorsque ces protéines étaient présentes dans les neurones.
Autre résultat notable : les vers vivaient légèrement plus longtemps. Chez les animaux présentant une accumulation de protéines toxiques, la diminution de l’UFMylation a permis une augmentation de la durée de vie d’environ 13 % par rapport aux vers non traités.
Le professeur Ehud Cohen explique :
« Avec l’âge, nos cellules deviennent moins efficaces pour gérer les protéines endommagées ou mal repliées, un phénomène étroitement lié à des maladies telles qu’Alzheimer et Huntington. Nous avons découvert qu’en modifiant l’activité de l’UFMylation, il était possible de renforcer la capacité des cellules à faire face à ces protéines nocives. Nous sommes encore loin de pouvoir traduire ces résultats en traitement, mais cette étude révèle une nouvelle voie biologique qui pourrait nous aider à comprendre pourquoi les maladies liées aux protéines apparaissent plus fréquemment à un âge avancé. »
Renforcer les mécanismes naturels de protection des cellules
Les chercheurs ont observé que la réduction de l’UFMylation semblait renforcer plusieurs mécanismes naturels de défense cellulaire.
Elle permet notamment d’améliorer le contrôle de la qualité des protéines nouvellement produites, de limiter la formation d’agrégats protéiques nocifs et de favoriser la dégradation et l’élimination des protéines endommagées.
L’étude suggère également que l’UFMylation évolue au cours du vieillissement.
Grâce à des techniques avancées d’analyse des protéines, les scientifiques ont identifié 155 protéines affectées par l’UFMylation, dont plusieurs jouent un rôle dans le vieillissement et le maintien de l’équilibre du système protéique cellulaire, appelé protéostasie.
Certaines de ces protéines présentent une augmentation de leur niveau d’UFMylation avec l’âge, tandis que d’autres connaissent une diminution de cette modification.
Ces observations soulignent la complexité du mécanisme et son rôle potentiel dans la régulation du vieillissement cellulaire.
Une nouvelle piste de recherche, mais pas encore un traitement
Les chercheurs insistent toutefois sur un point essentiel : l’UFMylation n’est pas, en soi, un processus néfaste.
Des expériences menées sur des cellules humaines ont en effet montré que la suppression complète de ce mécanisme altérait leur capacité à gérer les protéines endommagées.
Ces résultats suggèrent qu’une éventuelle approche thérapeutique devrait reposer sur une modulation précise de l’UFMylation, plutôt que sur son inhibition totale.
La prochaine étape consistera à déterminer si les mécanismes observés chez les vers se retrouvent également dans les neurones des mammifères et chez l’être humain.
Si ces résultats restent à un stade préclinique, ils ouvrent une nouvelle voie prometteuse pour comprendre comment le vieillissement affaiblit les défenses naturelles de nos cellules contre les protéines toxiques et comment ces mécanismes pourraient, à terme, être renforcés.
Cette découverte illustre l’engagement de l’Université dans la recherche fondamentale et l’exploration de nouvelles approches visant à mieux comprendre les maladies neurodégénératives.